慢重症患者的营养支持策略
慢重症患者的营养支持策略
随着重症医学的进步，更多的患者幸存于急性危重症疾病，并从多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）中有所恢复，但部分渡过急性期的幸存者难以完全脱离器官功能支持，长期依赖机械通气和其他支持疗法，该类患者被称为慢重症（chronic critical illness，CCI）[1]。目前关于CCI的定义尚无普遍接受和广泛使用的说法，但通常在两个方面达成一致，即需要长期的重症监护与存在持续的器官功能障碍[2]。CCI患者重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间明显延长，医疗费用明显增加，生活质量下降，住院病死率明显升高，给患者和家属带来了严重的不良影响[3,4,5]。持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（persistent inflammation immunosuppression and catabolism syndrome，PICS）是CCI的特殊类型[6,7]。CCI主要的临床特征有：感染的易感性增加、呼吸衰竭（呼衰）、脑功能障碍（昏迷或谵妄等）、神经-内分泌异常（激素水平低下和合成代谢受损）、神经肌肉功能障碍（ICU获得性肌无力、肌病、衰弱）、身体组分改变（体重下降、全身水肿）、伤口愈合不良、骨吸收增加、卧床等[8]。其中，营养不良是其主要的特征。因此，营养支持是CCI临床救治极为重要的一环。现从CCI患者的营养评估、热量评估、蛋白评估和其他营养制剂补充方面（如β受体阻滞剂、睾酮和甲基双氢睾酮、免疫营养、维生素）进行综述。
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1 营养评估
传统的营养评估包括基础病史（如体重、饮食变化等）、身体组分（如皮下脂肪含量、水肿情况等）、实验室检查（如白蛋白、前白蛋白等），但对于CCI患者，以上评价指标均存在一定的局限性或干扰因素，难以准确反映患者的实际营养情况。肌肉的数量与质量有望用来定义营养不良并将其分层[9]，但目前尚处于起步阶段，其有效性、可靠性、实用性有待进一步的验证。
2016年美国肠内与肠外营养学会（American Society forPareneral and Eneral Nutrition，ASPEN）指南推荐应用营养风险筛查2002量表（nutritional risk screening 2002 scale，NRS2002）评分、危重症营养风险（the nutrition risk in the critically ill，NUTRIC）评分等方面来识别高营养风险的重症患者[10]，NUTRIC评分≥5分的重症患者与临床不良预后（即病死率增加、机械通气时间延长）相关，对这类高风险的患者早期积极营养干预可改善预后。有研究显示，对于CCI患者，当暴露于喂养不足时，入院时的NRS2002评分同样可识别预后不良的高风险患者，即高营养风险与高死亡风险相关[11]。尽管如此，目前关于CCI的营养评估及营养风险评估尚缺乏行之有效、推而广之的筛查工具。NRS2002评分、NUTRIC评分在CCI患者中的应用前景有待进一步的研究。
2 热量评估
经历了急性重症打击之后，营养不良是CCI患者共有的特征之一。促进合成代谢以恢复肌肉功能、改善营养状况、提高生存质量是CCI患者营养干预的目标。当然，实现这一目标的首要前提就是保证摄入充足的热量。
关于CCI患者的能量摄入目前尚没有明确的建议。但研究表明重症患者在恢复阶段的代谢需求显著增加，应用间接测热法得到的总能量消耗（total energy expenditure，TEE）比静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）增加了约1.7倍。对于脓毒症患者，在发病后的第2周TEE为13 598 kJ/d或196.6 kJ·kg-1·d-1。而在年轻的创伤患者中，损伤后2周的TEE甚至更高，达到172 38 kJ/d或246.9 kJ·kg-1·d-1。2019年的欧洲营养实践指南推荐重症患者后ICU阶段的能量摄入应为公式预测值的125%或间接测热法测定的125%或30 kJ·kg-1·d-1[12]。
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3 蛋白评估
在热量摄入充足的情况下，CCI患者促进合成代谢的重要手段就是保证足量的蛋白质摄入。有研究表明，分解代谢的增加导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）患者在ICU住院的前10 d内肌肉含量以1 kg/d的速度下降[13]。而低水平的肌肉含量是机械通气重症患者死亡的危险因素。重症患者入住ICU时较高水平的肌肉含量与良好预后呈正相关[14]。通过摄入较大剂量的蛋白质可减少肌肉含量的丢失、促进机体肌肉蛋白的合成[15]。观察性研究显示，大剂量蛋白质摄入较小剂量蛋白质摄可明显降低重症患者病死率，改善预后[16,17,18]。最新的一项回顾性研究亦证实，ICU住院期间蛋白质摄入量增加1 g·kg-1·d-1，出院后90 d病死率将降低17%[19]。
关于CCI患者的蛋白质摄入量目前尚无确定的标准。但考虑到CCI患者一般年龄较大，且处于重度衰弱状态，欧洲营养实践指南推荐，重症患者在后ICU阶段的蛋白质摄入量应为1.5～2.5 g·kg-1·d-1[12]。然而临床实践显示，后ICU阶段重症患者蛋白质摄入严重不足。2019年的一项队列研究评估了后ICU阶段重症患者的代谢状态与营养摄入情况，这些患者理应摄入8 368 kJ/d的热量与112 g/d的蛋白质，但实际热量摄入量仅为目标的62%，蛋白质摄入则更低，仅为目标的52%[20]。如何实现蛋白质的高摄入而又不过度喂养呢？欧洲营养实践指南提出了相关的实施规程[12]，具体包括：首先计算热量摄入量；明确过度喂养的界限；因为在能量达标的情况下蛋白质往往难以达标，因此建议选择蛋白质/热量比例高的营养制剂；监测每日实际摄入量，可适当提高喂养速度以补偿喂养中断或应用基于容量喂养的方式，实现喂养目标；增加摄入存在过度喂养时可选择肠内途径单独补充蛋白质，若肠内无法实现，可选择肠外补充氨基酸以达到目标蛋白质摄入量。
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4 其他营养制剂的补充
4.1 促进合成代谢的制剂：
CCI患者面对持续分解代谢的挑战，促进CCI患者的合成代谢除了提供充足的热量与蛋白质摄入外，从药理学角度，可考虑补充促进合成代谢的相关制剂。这些制剂的补充可能是CCI患者恢复生存质量和提高生存率的必要举措[21,22]。研究表明，有针对性的营养支持包括：适当的蛋白质输送及以"肌肉恢复为靶向"的合成代谢药物的应用，并结合阻抗运动可能会对改善生活质量有益[23]，相关制剂有β受体阻滞剂、睾酮和甲基双氢睾酮等。
4.1.1 β受体阻滞剂：
β受体阻滞剂在危重疾病中具有潜在保护作用。研究表明，普萘洛尔可降低REE，逆转重症烧伤患者的分解代谢，帮助其提高合成代谢，促进骨骼肌蛋白合成[24]。但最新的研究显示，小剂量β受体阻滞剂（相当于50 mg的美托洛尔）对能量消耗没有影响，不足以逆转重症患者的分解代谢[25]。普萘洛尔在后ICU患者中的作用需要更多研究来评估。
4.1.2 睾酮和甲基双氢睾酮：
甲基双氢睾酮已被证实可降低烧伤患者的病死率，有效拮抗分解代谢，促进蛋白合质的成[26]。一项荟萃分析表明，睾酮可提高心力衰竭（心衰）患者的运动耐力[27]。而关于睾酮潜在的心血管风险和血栓风险已被近年来大型的临床研究所消除。一项纳入44 335名成年男性的研究显示，口服补充睾酮可降低33%的心血管事件和28%的脑卒中风险；住院时间≥7 d的重症患者推荐检测睾酮，因为其含量常严重不足，替代治疗可采用睾酮200 mg静脉注射连续3 d，或口服睾酮4 mg或甲基双氢睾酮10 mg、每日2次[28]。
4.2 免疫营养：
CCI患者除了营养不良，免疫抑制或低下亦是其重要的特征，因此，具有营养与免疫双重作用的物质有其应用的理论基础。
4.2.1 精氨酸：
精氨酸作为人体的条件必需氨基酸，广泛参与细胞代谢，促进淋巴细胞的活化、增殖、分化与成熟，在调节免疫中发挥着重要作用。精氨酸的来源包括外源性饮食获得和内源性瓜氨酸代谢合成及蛋白质的分解产生。严重应激（如脓毒症）期间内源性精氨酸产生不足，需要外源性补充以恢复免疫系统的最大功能[29]。尽管2016年ASPEN成人重症营养支持指南中不推荐将含有精氨酸的营养制剂常规应用于内科重症患者，但外科危重症患者术后可使用[10]。而2017年欧洲临床营养和代谢学会（European Society for Parenteraland Enteral Nutrition，ESPEN）发布的临床营养指南不推荐手术患者肠内或肠外营养制剂中单独补充精氨酸[30]。
4.2.2 ω-3多不饱和脂肪酸：
ω-3多不饱和脂肪酸又称为鱼油，具有减轻炎症反应、调节免疫功能的重要作用。特异性促炎反应消退介质（specialized pro-resolving mediator，SPM）作为纯净的鱼油，在防治CCI中有较好的前景，其中消退素最有潜力[31]。不论是肠内选择富含多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的营养制剂[32,33]还是肠外补充富含PUFA的鱼油脂肪乳[34]均有Meta分析显示可缩短ICU患者住院时间和机械通气时间，但不能改善患者的生存情况。而莫嫣娉等[35]的荟萃分析结果显示，肠外营养中添加PUFA能改善脓毒症患者临床预后，但由于纳入文献质量大多较低，须谨慎看待此分析结果。基于现有的证据，2016年ASPEN指南推荐术后危重症患者肠外营养制剂中可添加鱼油，但对于内科危重症、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和急性肺损伤（acute lung injury，ALI）患者不常规推荐应用鱼油在内的肠内免疫营养制剂[10]。2019年ESPEN指南则建议危重症患者可使用含鱼油的肠内营养制剂，但不建议常规大剂量应用[9]。
4.2.3 谷氨酰胺：
谷氨酰胺是小肠黏膜上皮细胞的营养底物，在人体中含量丰富，主要储存于骨骼肌和肝脏中。多项研究结果显示,谷氨酰胺可改善患者机体负氮平衡和蛋白质代谢，减少胰岛素抵抗，降低感染发生率，减轻器官损伤，缩短机械通气时间和住院时间[36,37]。基于现有的临床研究证据，尽管2016年ASPEN重症营养不推荐内科危重症患者常规应用含有谷氨酰胺等免疫调节制剂的肠内营养，但对于围手术期外科重症患者推荐应用，与2017年ESPEN指南建议一致。
综上，目前重症患者的免疫营养治疗尚存在争议，可能需要在人群、时机、剂量的选择方面进一步改进。若从理论基础来看，对于CCI患者有其治疗的空间，有待高质量的临床研究进一步验证。
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4.3 维生素：
CCI患者常表现为伤口愈合不良。通常采用补充锌来促进伤口愈合，但在营养摄入不足的情况下，补充锌可能导致铜缺乏，因此应避免不恰当或长期使用。维生素C是合成胶原所必需的物质，可能对促进伤口愈合有帮助，但目前尚缺乏证据支持。维生素A缺乏亦与伤口愈合障碍有关，其可能的机制包括维甲酸对成纤维细胞分化、胶原形成和巨噬细胞炎症的影响。目前对于伤口愈合不良的CCI患者，除了目标营养支持和代谢控制，常规补充硫酸锌220 mg（每日2次）、维生素C 500 mg（每日2次）、复合维生素（每日1次），然后2周后重新评估[38]。
CCI患者也常表现出骨吸收增加的代谢性骨病。对于CCI患者来说，危重症期间的骨丢失可能难以逆转，容易导致骨质疏松、骨折和生活质量下降。维生素D在肌肉骨骼系统中起重要作用，其缺乏将影响骨骼健康[39]。适当的维生素D、钙和二磷酸盐的联合补充可减少骨的过度吸收，且90%的CCI患者存在维生素D含量不足的情况。因此，当前有呼吸重症监护病房（respiratory intensive care unit，RICU）常规补充钙（1 000～1 500 mg/d）、25-羟基维生素D（2 000 U/d），若在肾脏1-α羟化酶受损情况下应补充骨化三醇（0.25 g/d），除非患者检测存在高钙血症。
维生素D还可协同刺激肌肉蛋白质的合成。研究表明，维持血中25-羟基维生素D>50 nmol/L和蛋白质摄入量>1 g·kg-1·d-1，可使肌少症患者获益，因此，建议肌少症患者的营养干预措施应重点关注足量蛋白质和维生素D的摄入，并结合体育锻炼，以提高肌肉质量[40]。
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综上所述，CCI是重症医疗技术进步的产物，分解代谢增加、营养不良、肌肉组织严重减少是其重要特征。营养支持是CCI救治中的关键手段。营养评估是营养支持的前提。对于CCI患者，营养支持的目的在于促进合成代谢，改善肌肉功能，提高生存质量。实现这一目标需要摄入足量的热量与蛋白质，促合成代谢的相关制剂和免疫营养物质有其应用的前景，微量元素与维生素的补充可能有一定的作用。目前专门针对CCI患者营养支持的文献较少，该领域的相关性研究存在较大的空间。
引用: 王玲玲, 陈蕊, 董家辉, 等. 慢重症患者的营养支持策略 [J] . 中华危重病急救医学, 2021, 33(3) : 381-384.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版